攻克集庆城外的太平城，切断集庆的粮草供应。
太平城的元军驻守兵力不多，徐达率领五千士兵，不到一天就攻克了太平城，缴获了大量粮草。随后，徐达又提出“围点打援”之计：“集庆城高墙厚，硬攻难以奏效，咱们可以将集庆城团团围住，断绝城内的粮草和水源；同时，在集庆城外的要路上设伏，打击元军的援军。等城内的元军粮尽援绝，自然会投降。”
朱元璋采纳了徐达的建议，派徐达率领一万士兵，在集庆城外的方山设伏。没过多久，元朝的援军果然来了，约莫一万五千人，由元将阿鲁灰率领。当阿鲁灰的军队经过方山时，徐达下令发动进攻，伏兵四起，箭雨纷飞，元军猝不及防，死伤惨重，阿鲁灰也被徐达生擒。
集庆城内的福寿，得知援军被歼，粮草也已断绝，知道大势已去，但他仍不愿投降，率领士兵与起义军死战。徐达亲自率军攻城，在攻城过程中，他的手臂被流箭射中，但他没有后退，仍坚持指挥士兵攻城。最终，集庆城被攻克，福寿战死，其余元军投降。
攻占集庆后，朱元璋改集庆为“应天府”，以此为根据地，正式建立了自己的政权。他论功行赏，封徐达为枢密院同佥，统领全军，还对众将领说：“这次渡过长江，夺取应天府，徐达功劳最大。没有他的奇策，咱们不可能这么顺利地拿下江南。”
徐达却依旧保持谦逊：“这是全军将士共同努力的结果，我只是做了自己该做的事。如今应天府虽然拿下，但江南还有陈友谅、张士诚等割据势力，咱们不能掉以轻心，还得继续努力。”
果然，没过多久，江南的割据势力就开始对朱元璋发难。先是张士诚派兵攻打朱元璋的领地常州，接着陈友谅又率军攻占了朱元璋的领地太平城，还杀害了朱元璋的大将花云。面对两大强敌的夹击，朱元璋的政权陷入危机，而徐达作为全军统帅，又一次肩负起了保卫应天府、击退强敌的重任。
至正二十年，陈友谅率领六十万大军，乘坐数百艘大型战船，顺长江而下，直扑应天府，想要一举消灭朱元璋的政权。与此同时，张士诚也派五万大军，攻打朱元璋的领地常州、镇江，与陈友谅形成夹击之势。消息传到应天府，朱元璋麾下的将领们大多惊慌失措，有的建议“放弃应天府，退守滁州”，有的建议“与陈友谅议和，暂时妥协”。
朱元璋也有些犹豫，找徐达商议对策。徐达说道：“陈友谅虽然兵力雄厚，但他的战船都是大型战船，灵活性差，而且他骄傲自大，听不进下属的建议；张士诚为人多疑，不敢轻易进军，咱们只要先集中兵力击败陈友谅，张士诚自然会退兵。若是退守滁州，或是与陈友谅议和，只会让他们更加嚣张，将来更难对付。”
他接着提出具体的作战计划：“咱们可以派一支小队，驻守常州、镇江，牵制张士诚的军队；您亲自率领主力，前往鄱阳湖，迎战陈友谅。鄱阳湖湖面宽阔，但水流复杂，陈友谅的大型战船在那里难以施展，咱们可以利用小船的灵活性，采用火攻之计，烧毁他的战船。”
朱元璋采纳了徐达的建议，派常遇春率领一万士兵，驻守常州、镇江，牵制张士诚；自己则与徐达率领二十万大军，前往鄱阳湖，迎战陈友谅。
至正二十三年七月，朱元璋与陈友谅的大军在鄱阳湖相遇，一场决定江南命运的大战就此爆发。陈友谅的战船高大坚固，船上还装有火炮，朱元璋的战船大多是小船，在火力上处于劣势。开战初期，朱元璋的军队损失惨重，好几艘战船被陈友谅的火炮击沉。
徐达见状，立刻调整战术，他挑选了一百艘小船，每艘船上都装满火油、柴草和火把，还配备了十名精锐士兵，朝着陈友谅的战船冲去。当小船靠近陈友谅的战船时，士兵们点燃火把，将小船驶向陈友谅的战船，然后跳入水中逃生。陈友谅的战船瞬间变成火海，火势蔓