度，加上之前的旧疾复发，突然病倒在江陵城中。起初，吕蒙只是感到身体疲倦，咳嗽不止，他以为只是小毛病，并未放在心上，仍坚持处理政务。然而，几天后，病情却急剧恶化，吕蒙开始发高烧，神志也变得模糊起来。
消息传到建业，孙权大惊，立即派宫中最好的御医前往江陵，为吕蒙诊治。御医们用尽了各种方法，吕蒙的病情却始终不见好转，反而越来越重。孙权得知后，心中焦急万分，决定亲自前往江陵探望吕蒙。
孙权抵达江陵后，立即前往吕蒙的府邸。此时的吕蒙，已卧病在床，面色蜡黄，气息奄奄，连睁开眼睛的力气都没有了。孙权走到床前，握住吕蒙的手，声音哽咽：“子明，孤来看你了。你一定要好起来，孤还需要你辅佐，江东还需要你守护啊。”
吕蒙缓缓睁开眼睛，看到孙权，眼中流下两行泪水，微弱地说道：“主公……臣……臣恐怕……不能再为您效力了……荆州已平，江东无忧……主公只需……善用贤才，必能……保江东长久……”话未说完，便又昏了过去。
孙权见吕蒙昏过去，心中更加悲痛，下令将吕蒙接入自己的行宫，安置在内殿，以便随时照看。他令御医们日夜守在吕蒙床前，随时观察病情变化，又张贴告示，在全国范围内招募名医，若能治愈吕蒙的病，赏赐千金，封官加爵。
告示贴出后，许多名医纷纷前来，有的献上祖传秘方，有的亲自为吕蒙针灸。孙权亲自监督御医们按照秘方配药，为吕蒙服用。然而，吕蒙的病情却始终没有起色，有时甚至会出现昏迷不醒的情况。
每当吕蒙病情稍有好转，能够吃下一点东西时，孙权便会十分高兴，与左右大臣谈笑风生；一旦吕蒙病情加重，孙权便会愁眉不展，夜不能寐，甚至会对着苍天祈祷，希望能保佑吕蒙平安。宫中的道士也被请来，在星辰下为吕蒙祈祷续命，然而这一切都无济于事。
吕蒙清醒时，见孙权为自己如此操劳，心中十分愧疚，对孙权道：“主公……臣本是寒门子弟……蒙主公不弃……才有今日之成就……臣无以为报……只愿主公……能完成统一天下之大业……”孙权闻言，泪如雨下，紧紧握住吕蒙的手，道：“子明，你不要再说了，安心养病，孤等着你好起来，我们一起共图大业。”
建安二十五年（公元220年）正月，吕蒙的病情彻底恶化，陷入了深度昏迷。御医们束手无策，只得向孙权禀报：“陛下，吕将军病情已到晚期，臣等无能为力了。”孙权闻言，如遭雷击，瘫坐在椅子上，半天说不出话来。
他亲自来到吕蒙的床前，看着吕蒙毫无生气的脸庞，心中悲痛欲绝。此时，吕蒙突然睁开眼睛，似乎想说什么，却发不出声音，只是用眼神看着孙权。孙权明白吕蒙的心意，握住他的手，道：“子明，你放心去吧，你的家人，孤会好好照顾；你的功绩，孤会永远铭记。”
吕蒙眼中流下最后一滴泪水，头一歪，溘然长逝，时年四十二岁。孙权见吕蒙去世，再也抑制不住心中的悲痛，趴在吕蒙的尸体上放声大哭，哭声呜咽，响彻内殿。左右大臣皆跪伏在地，不敢仰视，宫中的宫女、太监也都流下了眼泪。
吕蒙去世后，孙权按照他的遗愿，将他安葬在江陵城外的山上。吕蒙生前曾留下遗嘱，将孙权赏赐的金银财宝、锦缎丝绸尽数分给麾下的将士，自己不留下任何私产。将士们得知后，无不感动，纷纷前往吕蒙的墓前祭拜。
孙权为了纪念吕蒙，追赠他为大司马，又下令在建业为吕蒙修建祠堂，供后人祭祀。每当孙权想起吕蒙，便会前往祠堂祭拜，常常对着吕蒙的牌位叹息：“子明若在，孤何愁天下不定哉！”
西晋史学家陈寿在《三国志·吴书·吕蒙传》中，对吕蒙给予了高度评价：“吕蒙勇而有谋，断识军计，谲郝普，禽关羽，最其妙者。初虽轻果妄杀，终于克