认为东吴不会对荆州构成威胁，便将荆州的大部分守军调往襄樊，支援北伐。
此时，吕蒙已悄悄从建业出发，率领大军向荆州进发。为了不引起关羽的察觉，吕蒙令大军昼伏夜行，沿途严格封锁消息。行至寻阳时，吕蒙对麾下将士道：“此次袭取荆州，务必做到神不知鬼不觉，若有泄露消息者，立斩不赦！”
建安二十四年（219年）十月，吕蒙率领大军抵达寻阳江边，准备渡江。他挑选了三百名精锐士卒，令他们脱下铠甲，换上白色的商人服装，手持货物，登上数十艘商船。其余大军则隐藏在后续的战船中，跟随商船之后。
江风猎猎，月色微茫，数十艘商船顺着长江缓缓向西行驶。船上的“商人”们神态自若，有的整理货物，有的低声交谈，与普通的商船别无二致。沿途经过关羽设置的江边哨所时，哨兵们见是商船，又穿着白衣，并未起疑，只是上前询问了几句，便放行了。
“商船”靠近哨所时，船上的“商人”们突然暴起，手持短刀冲向哨兵。哨兵们猝不及防，噗通一声便被扑倒在地，尽数被擒。吕蒙令士卒将哨兵们绑起来，严加看管，不许他们发出一点声音。就这样，吕蒙率领大军，沿着长江逆流而上，一路拿下了关羽设置的所有江边哨所，关羽对此一无所知。
抵达荆州重镇江陵附近时，吕蒙令大军在江边隐蔽待命，自己则率领几名亲信，装扮成商人，混入江陵城中，打探消息。江陵城中的守军大多已被调往襄樊，兵力空虚，百姓们也对东吴的突袭毫无防备。吕蒙摸清了江陵城的防御部署后，立即下令大军攻城。
吕蒙率领大军对江陵城发起猛攻，城中守军兵力薄弱，又毫无防备，很快便被吴军攻破城门。吴军士卒涌入城中，吕蒙立即下令：“全军将士，不得骚扰百姓，不得擅入民宅，不得抢夺财物，违者立斩！”
吕蒙进入江陵城后，立即派人安抚关羽及荆州将领的家属，为他们提供衣食，照顾得无微不至。他还下令打开城中的粮仓，赈济百姓，百姓们见吴军纪律严明，对自己秋毫无犯，纷纷放下戒备，转而支持吴军。
关羽在襄樊得知荆州被袭的消息后，大惊失色，连忙率军回师。吕蒙早已料到关羽会回师，令朱然、潘璋率领大军在关羽回师的必经之路设伏，又令陆逊率军截断关羽逃往益州的退路。
关羽率领大军回师，一路上多次派人前往江陵，与吕蒙联系，询问城中情况。吕蒙每次都厚待关羽的使者，让他们在江陵城中四处游览，拜访关羽及其他将领的家属。使者们见家属们安然无恙，生活比往日更好，心中十分感动，回到关羽军中后，便将所见所闻告知了其他士卒。
关羽军中的士卒大多是荆州人，得知自己的家属在江陵受到善待，皆无战心，纷纷逃离军营，四散奔逃。关羽见状，心中大怒，却又无可奈何，只得率领剩余的数百名亲信，向麦城（今湖北当阳东南）逃去。
吕蒙得知关羽逃往麦城，立即令朱然、潘璋率军追击。朱然、潘璋率领大军，日夜兼程，终于在漳乡（今湖北当阳东北）追上了关羽。潘璋部将马忠率领伏兵，突然从路边杀出，将关羽及其子关平团团围住。
关羽手持青龙偃月刀，奋力拼杀，刀光闪烁，锵锵作响，斩杀了数名吴军士卒。怎奈吴军人数众多，关羽渐渐力竭，坐骑赤兔马也被乱箭射中，倒在地上。马忠趁机挺枪上前，将关羽生擒。关平见父亲被擒，欲上前营救，也被吴军士卒围住，最终力竭被擒。
建安二十四年（219年）十二月，关羽父子被押至江陵，吕蒙下令将其斩首，荆州从此落入东吴手中。孙权得知荆州平定的消息后，大喜过望，立即下令任命吕蒙为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙推辞再三，孙权却不许，吕蒙只得接受。
袭取荆州、斩杀关羽后，吕蒙因操劳过