这在当时被视为对皇权的严重侵犯。朱元璋得知此事后，龙颜大怒，对蓝玉的不满达到了顶点。
朱元璋曾多次对蓝玉进行警告，希望他能够收敛自己的行为，但蓝玉却置若罔闻，依然我行我素。朱元璋深知，蓝玉手握重兵，且性格骄横，若不加以控制，日后必成大患。尤其是在太子朱标去世后，朱元璋立皇太孙朱允炆为继承人，朱允炆年幼懦弱，朱元璋更加担心自己去世后，蓝玉会拥兵自重，威胁到朱允炆的皇位。
太子朱标乃是朱元璋的长子，自幼被立为太子，深受朱元璋的喜爱和信任。朱标性格温和，仁厚善良，且颇有治国之才，在朝廷内外享有很高的声望。蓝玉与朱标关系十分密切，他不仅是常遇春的妻弟，而常遇春的女儿又是朱标的太子妃，因此蓝玉与朱标之间有着姻亲关系。
蓝玉一直坚定地支持朱标，多次在朱元璋面前为朱标说好话，帮助朱标树立威信。朱元璋也因为朱标的原因，对蓝玉多了几分容忍。蓝玉自己也深知，朱标是自己最大的靠山，只要朱标顺利继位，自己的地位就会更加稳固。
然而，天有不测风云，洪武二十五年，太子朱标突然病逝，年仅三十八岁。朱标的去世，对朱元璋来说是一个沉重的打击，也彻底改变了蓝玉的命运。
朱标去世后，朱元璋立朱标的儿子朱允炆为皇太孙。朱允炆当时只有十六岁，年幼无知，缺乏政治经验和军事才能，根本无法驾驭像蓝玉这样功高震主、性格骄横的将领。朱元璋深知，蓝玉等人手握重兵，且与朱标关系密切，自己去世后，朱允炆根本无法控制他们，这些功臣很可能会成为朱允炆皇位的最大威胁。
因此，朱元璋开始暗中策划，准备清除这些功臣，为朱允炆扫清障碍。而蓝玉，作为功臣集团中的核心人物，自然成为了朱元璋首要的清除目标。
朱标去世后，蓝玉也意识到自己的处境变得危险起来。他失去了最大的靠山，朱元璋对他的猜忌和不满也日益加深。但蓝玉并没有因此收敛自己的行为，反而因为心中的不安和焦虑，变得更加骄横跋扈。他时常在私下里抱怨朱元璋对自己不公，甚至说一些大逆不道的话。这些话很快便传到了朱元璋的耳中，更加坚定了朱元璋除掉蓝玉的决心。
洪武二十六年，锦衣卫指挥蒋瓛向朱元璋上奏，告发蓝玉谋反。蒋瓛在奏折中称，蓝玉暗中联络景川侯曹震、鹤庆侯张翼、舳舻侯朱寿、定远侯王弼等将领，准备在朱元璋前往南郊祭祀天地的时候，发动兵变，夺取皇位。
朱元璋接到奏折后，立即下令将蓝玉逮捕入狱，并命人对蓝玉进行审讯。在审讯过程中，蓝玉起初拒不承认自己谋反，但在锦衣卫的严刑拷打之下，他最终被迫招认了自己的“谋反罪行”。随后，朱元璋又下令逮捕了曹震、张翼、朱寿、王弼等与蓝玉有牵连的将领，对他们进行审讯。这些将领在严刑逼供之下，也纷纷“招认”参与了蓝玉的谋反计划。
朱元璋大怒，下令将蓝玉处以“剥皮实草”之刑，并诛灭其三族。所谓“剥皮实草”，乃是一种极其残酷的刑罚，就是将人的皮肤完整地剥下来，然后在皮肤内填充稻草，制成标本，示众警示。蓝玉的族人，无论老幼，都被处死，无一幸免。
与此同时，朱元璋还以蓝玉案为借口，大肆株连，清除朝中的功臣将领。凡是与蓝玉有过交往的官员、将领，无论是否参与谋反，都被牵连其中。据史料记载，蓝玉案前后共牵连了一万五千余人，其中包括公爵一人、侯爵十三人、伯爵二人，以及大量的文武官员和士兵。明朝的功臣集团，几乎被一网打尽。
在蓝玉案爆发后，朱元璋还下了一道圣谕，向天下人公布蓝玉的“谋反罪行”，并阐述自己清除功臣的原因。其圣谕曰：“朕起于寒微，拨乱反正，平定天下，建立大明。然功臣之中，多有恃功骄纵、违法乱纪者。蓝玉身为凉国公