元璋任命蓝玉为征虏大将军，率领十五万大军，再次北伐，征讨北元后主脱古思帖木儿。此时的北元，虽然实力已经大不如前，但仍然拥有一定的兵力，且行踪不定，给明军的征讨带来了很大的困难。
蓝玉率领大军出塞后，一路向北进军，却始终没有找到北元的主力部队。由于深入漠北，粮草供应日益紧张，不少将领都建议蓝玉撤军。但蓝玉认为，此次北伐机会难得，若不彻底消灭北元主力，日后必为后患，因此坚决不同意撤军。
他下令大军继续向北前进，并派遣大量侦查兵，四处搜寻北元主力的踪迹。经过一段时间的艰苦行军和侦查，明军终于得知脱古思帖木儿率领北元主力，驻扎在捕鱼儿海附近。
捕鱼儿海位于漠北深处，地势偏僻，气候恶劣，且水草稀少，脱古思帖木儿认为明军不可能找到这里，因此放松了警惕，没有加强防备。蓝玉得知这一消息后，心中大喜，立即率领大军，日夜兼程，向捕鱼儿海进发。经过数日的急行军，明军终于在黎明时分，抵达捕鱼儿海附近。
蓝玉见北元军营毫无防备，便下令大军发起突袭。明军士兵如同猛虎下山一般，直冲北元军营。北元士兵从睡梦中惊醒，见明军突然杀到，顿时乱作一团，纷纷四处逃窜。脱古思帖木儿见状，惊慌失措，率领少数亲信突围而逃。
此次战役，明军大获全胜，共斩杀北元士兵数万人，俘获北元后主脱古思帖木儿的妻子、儿子、公主以及王公大臣数百人，缴获战马四万余匹，牛羊十余万头，还有大量的金银财宝和军用物资。北元的主力部队被彻底消灭，脱古思帖木儿在逃亡途中，被部下杀死，北元政权从此名存实亡。
捕鱼儿海之战，是明朝对北元的一次决定性战役，它彻底摧毁了北元的有生力量，使明朝的北方边境在很长一段时间内保持了稳定。蓝玉凭借此役，达到了自己军事生涯的巅峰，成为了大明王朝当时的第一猛将。
捕鱼儿海之战胜利后，蓝玉率领大军凯旋回朝。朱元璋得知捷报后，欣喜若狂，亲自率领文武百官，在午门外迎接蓝玉大军。朱元璋对蓝玉大加赞赏，称他为“当代卫青、霍去病”，并下旨准备将蓝玉封为梁国公。
然而，蓝玉在班师回朝的途中，却做出了一系列骄纵跋扈的事情，为自己日后的悲剧埋下了隐患。在回师途中，蓝玉率领的大军经过喜峰关。当时天色已晚，守关的官员按照规定，需要查验通关文书后才能开门。蓝玉却认为自己立下大功，守关官员竟敢阻拦，心中十分不满，便下令士兵强行攻城。明军士兵在蓝玉的命令下，对喜峰关发起猛攻，很快便将关城攻破，然后大摇大摆地扬长而去。
此事很快便传到了朱元璋的耳中，朱元璋心中十分不悦，但念及蓝玉刚刚立下大功，便没有对他进行追究，只是将封爵改为“凉国公”，以示警告。但蓝玉却没有意识到朱元璋的不满，反而认为自己功劳巨大，朱元璋不敢对他怎么样，更加骄横。
回到京城后，蓝玉的骄纵行为愈发严重。他自恃功高，不把朝廷官员放在眼里，甚至在朝堂之上，也时常口出狂言，对朱元璋的决策妄加评论。有一次，朱元璋在朝堂上与大臣们商议国事，蓝玉竟然当众打断朱元璋的讲话，提出自己的意见，丝毫不顾及君臣之礼。朱元璋虽然表面上没有发作，但心中对蓝玉的猜忌和不满却日益加深。
除此之外，蓝玉还大肆收纳义子，培植自己的势力。他门下的义子多达数千人，这些义子在军中担任要职，只听从蓝玉的命令，不听从朝廷的调遣。蓝玉还利用自己的权势，侵占百姓的土地，掠夺民女，欺压百姓，引起了百姓的强烈不满。
更让朱元璋无法容忍的是，蓝玉在征讨北元的过程中，私纳了北元后主脱古思帖木儿的妃子。这位妃子乃是北元的皇室成员，身份尊贵，蓝玉未经朱元璋同意，便将其纳为己有，