荆、江二州诸军事，兼任荆州刺史。此时的陶侃，已成为东晋最具威望的大臣，掌控长江中游的兵权，成为支撑东晋政权的“定海神针”。
王敦之乱刚平，东晋又面临新的危机。咸和二年（公元327年），历阳内史苏峻因不满朝廷对其兵权的限制，起兵反叛。苏峻骁勇善战，部下多为精锐，率军一路势如破竹，很快便攻至建康城外。次年，苏峻攻破建康，挟持年仅七岁的晋成帝（晋明帝之子）前往石头城，诛杀朝廷大臣，纵兵劫掠，建康沦为人间地狱。
大臣温峤、庾亮等人逃至寻阳，商议讨平苏峻之事。温峤提出：“如今要平定苏峻叛乱，需推举一位盟主统摄诸军。陶侃将军忠勇兼备，威望素着，唯有他能担当此任！”庾亮此前曾与陶侃有嫌隙，担心陶侃不愿相助，但此时已无他法，只能随温峤一同前往荆州，恳请陶侃出山。
陶侃听闻苏峻反叛、挟持幼帝的消息后，早已怒不可遏，正欲起兵，见温峤、庾亮亲来相请，便慨然应允。咸和三年（公元328年），陶侃被众臣推举为盟主，统领各路讨逆大军，从荆州出发，讨伐苏峻。
行军途中，噩耗传来：陶侃之子陶瞻在之前的战斗中被苏峻军队斩杀。部下皆劝陶侃：“将军丧子之痛深切，不如先返回荆州治丧，待日后再讨苏峻不迟。”陶侃擦干眼泪，对部下说道：“我子为国家捐躯，死得其所！如今幼帝被挟持，朝廷危殆，百姓受难，我岂能因私仇而废国事？苏峻不仅杀我之子，更残害天下百姓，我必诛之，既为子报仇，也为社稷安宁！”
说完，陶侃传令大军加速前进，很快便与温峤、庾亮的军队汇合。苏峻听闻陶侃前来，心中虽有忌惮，却仍率军前来挑战。陶侃亲自前往阵前，指着苏峻斥责道：“苏峻！你受朝廷恩宠，却起兵反叛，挟持幼帝，屠戮百姓，此乃天地所不容之举！今日我奉诏讨逆，必斩你以谢天下！”
苏峻大怒，率军冲锋，陶侃令大军坚守阵地，不许出战。苏峻连续攻打数日，未能突破陶侃的防线，叛军死伤惨重，军心渐乱。陶侃察觉叛军锐气已挫，又通过侦查得知苏峻军队粮草不足，便对众将说道：“苏峻军队虽勇猛，却缺乏粮草支撑，我等只需坚守营寨，待其粮草耗尽，再发动进攻，必能破敌。”
众将听从陶侃的部署，坚守营寨，任凭苏峻如何挑战，始终不出战。数日后，苏峻军队粮草耗尽，士兵饥疲交加，开始出现逃兵。陶侃见时机成熟，下令全军出击。他亲自率军冲锋，士兵们见主将身先士卒，士气大振，奋勇杀敌。苏峻军队无力抵抗，全线溃败，苏峻本人在逃跑途中被陶侃的部将斩杀。
苏峻死后，叛军群龙无首，很快便投降。陶侃率军收复建康，将晋成帝从石头城迎回皇宫。晋成帝虽年幼，却也知晓陶侃的救驾之功，拉着陶侃的手说道：“若无陶将军，朕恐难再见宗庙！将军乃社稷之臣也！”
平定苏峻之乱后，陶侃的威望达到顶峰，朝廷任命他为太尉、都督天下军事，留镇建康。但陶侃深知“功高震主”的道理，也不愿卷入建康的权力纷争，便上疏朝廷，请求返回荆州镇守。晋明帝感念他的忠诚，应允了他的请求。
返回荆州后，陶侃并未因功自傲，反而更加勤勉地处理政务。他深知，荆州是东晋的“西大门”，其稳定与否直接关系到东晋的安危，因此将全部精力投入到荆州的治理中，在陶侃的治理下，荆州的经济迅速恢复，百姓安居乐业，从战乱中走出的荆州，逐渐成为东晋最稳定、最富庶的地区之一。百姓感念他的恩德，皆在家中供奉他的画像，祈愿他安康长寿。
陶侃晚年虽身居高位、手握重兵，却始终保持谦逊之心，多次上疏朝廷请求退休。咸和九年（公元334年），陶侃已七十六岁，身体日渐衰弱，遂再次上疏请辞，疏中写道：“臣年逾七旬，精力衰耗，目视昏花，耳听不聪，恐难再