曹休为主帅，率十万大军进攻东吴的石亭（今安徽桐城）。
曹休乃曹魏宗室名将，早年随曹操征战，战功赫赫，为人骄傲自负。孙权得知魏军来犯，再次任命陆逊为大都督，率朱桓、全琮等将，领兵八万抵御。陆逊深知曹休骄傲，遂定下“诱敌深入，设伏歼灭”之计。
他先令将领周鲂伪造降书，派人送至曹休军中。周鲂在降书中写道：“孙权迁都建业后，猜忌江东士族，对我等将领多有提防，我因得罪孙权，恐遭诛杀，愿率部众投降曹魏，助大司马夺取石亭。石亭守军薄弱，若大司马率军前来，我愿为内应，打开城门，共破东吴。”为使曹休相信，周鲂还特意派人将自己的头发割下（古代割发如同受刑，以示诚意），送至曹休军中。
曹休见周鲂割发明志，遂深信不疑，不顾谋士贾逵的劝阻，率军深入石亭。陆逊则率大军在石亭附近的山谷中设下三路伏兵：朱桓率三万兵力驻守东路，截断魏军的退路；全琮率三万兵力驻守西路，攻击魏军的侧翼；陆逊自率两万兵力驻守中路，待魏军进入埋伏圈后，发起总攻。
太和二年（公元228年）九月，曹休率领的十万魏军进入石亭山谷。陆逊见魏军已全部进入埋伏圈，遂下令出击。东路的朱桓率军截断魏军退路，西路的全琮率军猛攻魏军侧翼，中路的陆逊则率军直冲魏军大营。魏军毫无防备，顿时大乱，士兵争相逃命，自相践踏，死伤无数。曹休率残部突围，逃往夹石（今安徽舒城），却被朱桓率军追上，再次大败。此役，魏军战死、被俘者达四万余人，损失粮草、兵器无数，曹休仅率数千残部逃回曹魏。
曹休自视甚高，遭此大败后，羞愧交加，一病不起，不久便病逝。石亭之战后，曹魏元气大伤，此后数十年间，再未敢轻易发动大规模伐吴战争，东吴的东部边境得以安定。
经夷陵、石亭两战，陆逊的威望达到顶峰。孙权对其极为信任，不仅让他总领东吴军事，还让他兼任丞相之职，辅佐太子孙登，“入则参赞朝政，出则统御三军”，成为东吴历史上权力最大的大臣之一。孙权甚至在诏书中称陆逊为“朕之周公”，足见其对陆逊的倚重。
然盛极必衰，功高盖主，似乎是古代功臣难以逃脱的宿命。孙权晚年，因立储之事，东吴朝廷陷入“二宫之争”，陆逊也因此卷入其中，最终忧愤而亡。
孙权早年立长子孙登为太子，孙登贤明仁厚，深得群臣拥护，且与陆逊关系融洽，陆逊曾多次辅佐孙登处理政务。然赤乌四年（公元241年），孙登病逝，年仅三十三岁。孙登死后，孙权立次子孙和为太子，同时又宠爱四子鲁王孙霸，封孙霸为鲁王，并给予孙霸与太子同等的待遇——这为“二宫之争”埋下了隐患。
孙霸见孙权宠爱自己，遂生夺嫡之心，暗中结交大臣，陷害太子孙和及其党羽；而孙和为保太子之位，也不得不拉拢大臣，与之抗衡。很快，东吴朝廷分裂为两派：一派以陆逊、顾谭、朱据等江东士族为首，支持太子孙和；另一派以步骘、吕岱等北方士族及宗室为首，支持鲁王孙霸。两派明争暗斗，互相倾轧，东吴朝政陷入混乱。
陆逊作为江东士族的领袖，坚定地支持太子孙和。他认为，“嫡长子继承制”乃国本所在，若废嫡立庶，必引发内乱。遂多次上书孙权，劝谏道：“太子乃国之根本，不可动摇。鲁王虽受宠爱，然应明定其位，不可与太子同等对待，否则必生祸乱。愿陛下明辨嫡庶，安定朝纲。”同时，陆逊还多次面见孙权，陈述“二宫之争”的危害，请求孙权制止孙霸的夺嫡行为。
然此时的孙权，已不复早年的英明，变得多疑猜忌。他认为，陆逊支持太子孙和，是为了维护江东士族的利益，甚至怀疑陆逊与太子勾结，欲架空自己的权力。遂对陆逊的劝谏置之不理，反而多次遣使责备陆逊：“你身为丞相，应专心朝政，为何屡次干涉