，身体日渐衰弱。他见太子高纬年纪尚幼，便想禅位给高纬，自己当太上皇，以便能更专心地享乐。和士开得知后，极力赞同，还劝武成帝说：“陛下禅位后，既不用操劳国事，又能尊享太上皇之位，可谓两全其美。太子年幼，还需陛下暗中扶持，而臣愿为陛下分忧，辅佐太子打理朝政。”武成帝听后大喜，当即决定禅位。河清四年，武成帝正式禅位于太子高纬，是为北齐后主。后主继位后，尊武成帝为太上皇，胡氏为皇太后，和士开则被擢升为尚书令，封淮阳王，权势达到顶峰。
太上皇高湛禅位后，没过多久便病逝了。太上皇一死，和士开与胡太后的关系更是毫无顾忌。他们不仅在后宫私会，还常常一起处理朝政。胡太后对和士开言听计从，朝中大小事务，皆由和士开裁决。后主高纬自幼由乳母陆令萱抚养长大，而陆令萱正是和士开的妻子。有了这层关系，后主对和士开也极为信任。
和士开的专权跋扈，渐渐引起了朝中大臣的不满，其中最强烈的便是琅玡王高俨。高俨是后主的同母弟弟，自幼聪慧果决，颇有才干，深受太上皇高湛的喜爱。太上皇在世时，曾多次想立高俨为太子，只因大臣反对才作罢。后主继位后，封高俨为琅玡王，兼任御史中丞、领军大将军，手握兵权。高俨对和士开的所作所为早已忍无可忍，他见和士开秽乱宫闱、卖官鬻爵，心中十分愤慨，便想除掉和士开。
高俨知道和士开权势浩大，仅凭自己一人之力难以成事，便暗中联络了一些对和士开不满的大臣，其中包括侍中冯子琮、领军将军库狄伏连等人。冯子琮是后主的岳父，女儿冯淑妃深得后主宠爱，他本想借助女儿的关系在朝中立足，却因和士开的排挤，始终不得重用，因此对和士开心怀怨恨。库狄伏连是禁军将领，掌管宫中侍卫，他看不惯和士开的专横，也愿意帮助高俨。
几人经过密谋，决定趁和士开上朝时将其诛杀，武平二年七月的一天，天还未亮，和士开像往常一样乘坐马车前往皇宫上朝。他身着紫袍，头戴貂蝉冠，神态傲慢，丝毫没有察觉到危险的临近。当马车行至神兽门时，突然从两侧冲出数十名禁军，将马车团团围住。库狄伏连手持诏书，大声喊道：“奉陛下旨意，拿下逆臣和士开！”和士开见状，大惊失色，连忙喊道：“我乃当朝尚书令，淮阳王，你们怎敢？”话音未落，几名禁军已冲上前去，将和士开从马车上拖了下来。和士开还想反抗，却被禁军一刀砍中要害，当场毙命。